Avance en la ELA: Restauración de la producción de proteínas en los axones de las neuronas motoras

Investigadores del VIB y la KU Leuven han identificado un proceso molecular que permite a las neuronas motoras mantener la producción de proteínas, un proceso que falla en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El estudio, publicado en Nature Neuroscience , revela una debilidad temprana en la neurodegeneración y destaca un objetivo potencial para futuras terapias.

Construyendo proteínas

Las neuronas motoras dependen de la producción local de proteínas dentro de sus axones para mantener sus conexiones a larga distancia con los músculos. Mediante transcriptómica espacial avanzada, científicos del Centro de Investigación del Cerebro y las Enfermedades VIB-KU Leuven analizaron la expresión génica por separado en los cuerpos celulares neuronales y los axones de ratones adultos. Descubrieron que los axones contienen niveles inesperadamente altos de la maquinaria molecular necesaria para la síntesis de proteínas.

En modelos de ELA con mutaciones causantes de la enfermedad en la proteína de unión al ARN FUS, este sistema local de producción de proteínas se vio gravemente afectado. Los investigadores atribuyeron el problema a Eif5a, una proteína necesaria para la traducción que debe sufrir una modificación química llamada hipusinación para funcionar correctamente. En neuronas mutantes, la forma activa de Eif5a se perdió específicamente de los axones, lo que provocó una reducción de la síntesis proteica local.

Un papel terapéutico potencial para la espermidina

"Demostramos que la traducción local depende de los niveles de proteína Dohh, una enzima esencial para la hipusinación de Eif5a", afirma la Dra. Diana Piol (VIB-KU Leuven, actualmente en la Universidad de Padua), primera autora del estudio. "Al suministrar espermidina a los axones, una molécula natural necesaria para esta modificación, pudieron restaurar la actividad de Eif5a. A su vez, esto mejoró la producción local de proteínas, fortaleció la estructura axonal y potenció la actividad neuronal"."Estos defectos en la producción de proteínas comienzan localmente en los axones, mucho antes de que las neuronas se degeneren", afirma la autora principal, la Prof. Sandrine Da Cruz (VIB-KU Leuven). "Al restaurar la síntesis de proteínas en los axones, pudimos reducir el daño relacionado con la enfermedad en varios modelos de ELA. Este descubrimiento fue posible gracias al uso pionero de la transcriptómica espacial para mapear la expresión génica dentro de los compartimentos subcelulares neuronales, lo que destaca el papel crucial de la homeostasis axonal distal como una prometedora diana terapéutica".El tratamiento con espermidina también redujo la toxicidad en modelos de ELA en moscas de la fruta, asociada tanto a FUS como a TDP-43, lo que sugiere que esta vía podría ser relevante en diversas formas de la enfermedad.Si bien estos hallazgos aún no conducen directamente a un tratamiento, identifican la hipusinación de Eif5a como una diana terapéutica prometedora y demuestran cómo el análisis espacial puede revelar mecanismos tempranos y específicos de cada compartimento en enfermedades neurodegenerativas.

Fondos

Este trabajo fue apoyado por la FWO, la Asociación de Distrofia Muscular, la Fundación de Investigación de Alzheimer, VIB-Tech Watch, KU Leuven Opening the Future y ALS Canada y Brain Canada.

Fuente:

VIB

Referencia de la revista:

Piol, D., et al. (2025). La hipusinación axonal de Eif5a controla la traducción local y mitiga defectos en la ELA-FUS.  Nature Neuroscience . doi: 10.1038/s41593-025-02101-2.  https://www.nature.com/articles/s41593-025-02101-2