Identifican qué tumores hepáticos con mutaciones en β-catenina responden a la inmunoterapia

Un estudio internacional liderado por la University of Edinburgh, con participación del grupo de Oncología Hepática del IDIBAPS en el marco del Clínic Barcelona Comprehensive Cancer Centre, y publicado en Nature Genetics, ha identificado qué mutaciones del gen CTNNB1 permiten que ciertos carcinomas hepatocelulares (CHC) respondan a la inmunoterapia..

Identifican qué tumores hepáticos con mutaciones en β-catenina responden a la inmunoterapia

Un estudio internacional liderado por la University of Edinburgh, con participación del grupo de Oncología Hepática del IDIBAPS en el marco del Clínic Barcelona Comprehensive Cancer Centre, y publicado en Nature Genetics, ha identificado qué mutaciones del gen CTNNB1 permiten que ciertos carcinomas hepatocelulares (CHC) respondan a la inmunoterapia.

El problema clínico

Las mutaciones en CTNNB1, que codifica la proteína β-catenina, aparecen en aproximadamente el 30 % de los casos de CHC.

Tradicionalmente, estos tumores se han considerado inmunológicamente “fríos”:

• Escasa infiltración de células inmunitarias.

• Resistencia a inhibidores de puntos de control inmunitario.

• Microambiente tumoral inmunosupresor.

Sin embargo, investigaciones previas ya habían mostrado que cerca de un tercio de estos tumores presentan un perfil “caliente”, con infiltración inmune y mejor respuesta terapéutica. La razón molecular de esta diferencia no estaba clara.

Análisis funcional de 342 variantes

El estudio evaluó de forma sistemática 342 variantes genéticas localizadas en el exón 3 de CTNNB1, donde se concentra la mayoría de mutaciones.

Metodología empleada:

• Edición genómica mediante CRISPR.

• Evaluación de activación de la vía WNT/β-catenina.

• Análisis del impacto en el microambiente inmunitario tumoral.

• Validación en 124 muestras de pacientes con CHC.

Dos tipos de mutaciones con impacto clínico distinto

La investigación permitió clasificar las mutaciones en dos categorías funcionales:

1. Mutaciones fuertes

• Activación intensa de la vía WNT/β-catenina.

• Microambiente inmunosupresor.

• Bloqueo de infiltración de células inmunitarias.

• Baja respuesta a inmunoterapia.

2. Mutaciones débiles

• Activación limitada de la vía.

• Permiten infiltración inmunitaria.

• Perfil tumoral “caliente”.

• Mejor respuesta a inhibidores de puntos de control.

La intensidad de activación molecular se confirma como factor determinante en la respuesta a inmunoterapia.

Implicaciones en medicina personalizada

El hallazgo permite:

• Estratificar pacientes según tipo de mutación.

• Optimizar selección de inmunoterapia.

• Diseñar combinaciones terapéuticas dirigidas a modular la vía WNT/β-catenina.

• Evitar tratamientos ineficaces en tumores con mutaciones de alta activación.

Además, los resultados podrían extrapolarse a otros tumores sólidos con mutaciones en CTNNB1, como:

• Cáncer de endometrio.

• Cáncer colorrectal.

• Tumores del sistema nervioso central.

Impacto científico

El trabajo constituye un recurso funcional de referencia para interpretar la heterogeneidad molecular de CTNNB1 en oncología.

En el contexto del CHC —uno de los cánceres con mayor mortalidad global— este descubrimiento aporta un criterio biológico claro para predecir respuesta a inmunoterapia y avanzar hacia estrategias de tratamiento más precisas.

La investigación refuerza el enfoque de oncología basada en perfiles moleculares, donde no todas las mutaciones de un mismo gen tienen el mismo significado clínico.

📌 Fuente: Clinicbarcelona.org